Как «нанопилюлями» из ПЭГ вакцинируют от COVID-19 и лечат рак: гликоли в медицине
Полиэтиленгликоль оказался крайне подходящим материалом для «работы» в живом организме. Он не гнаносит вреда, не «провоцирует» иммунную систему и при этом позволяет лекарственным препаратам выполнять их работу. Разбираемся в полезных характеристиках этого соединения роли ПЭГ в различных био- и нанотехнологиях: от гидрогелей и вакцин до противораковых препаратов.
Обычный полиэтиленгликоль (ПЭГ) — это простой полиэфир, который получают полимеризацией оксида этилена. Процесс производства позволяет контролировать молекулярную массу, и поэтому ПЭГ бывает разным: жидким, гелеобразным или твердым. Он растворяется в воде, метаноле, этаноле, ацетонитриле, глицерине, гликолях, бензоле и дихлорметане, что позволяет использовать его в различных формулах с сохранением свойств. Поэтому его часто можно встретить в составе материалов и сырья для самых разных применений: от промышленности до косметики. Сфокусируемся на тех характеристиках ПЭГ, которые сделали его популярным соединением в био- и нанотехнологиях.
Полиэтиленгликоль крайне податлив, гибок и мобилен в плане общей геометрии и полимерных цепей. Множество конфигураций позволяет использовать его в разных целях, но лавная «суперсила» ПЭГ кроется в базовом строении. Это линейный полимер с химически активными гидроксильными группами на обоих концах. К гидроксильным группам через функциональные группы легко присоединяются биомолекулы или наночастицы. Такое прикрепление к ПЭГ — ПЭГилирование, — значительно улучшает фармакокинетические свойства пептидов, белков, гидрофобных полимеров, лекарственных препаратов и наночастиц. Дополнительный эффект — при этом снижается их токсичность, что не всегда желательно. Так, с помощью других соединений полиэтиленгликолю можно придавать дополнительные характеристики и делать из него «оболочки» для лекарств. В частности, для противораковых препаратов.
Раку — бой
Современные противораковые препараты достаточно эффективны за счет своей высокой токсичности для клеток организма. Проблема в том, что они не способны отличить раковую клетку от здоровой. Поэтому ученые активно ищут способы точечной доставки таких лекарств в опухоли. Наноразмерные «пилюли» способны протиснуться по самым тонким капиллярам вглубь тканей. Их оболочка должна быть биосовместимой, биоразлагаемой и нетоксичной. Ключевая ее функция — защищать сам препарат от преждевременного разложения, при этом эффективно и постепенно выпуская его в организм. Под эти задачи хорошо подходят биоразлагаемые полимеры, среди которых полиэтиленгликоль — пожалуй, едва ли не самый перспективный на сегодняшний день.
Одно из главных преимуществ ПЭГ на фоне других нанополимеров — высокая вместимость лекарственного вещества. Гидрофильные свойства полиэтиленгликоля перекрывают гидрофобные свойства препаратов, что делает его отличным средством направленной доставки терапевтических препаратов в область опухоли. Риск преждевременного разложения действующего вещества оказывается чрезвычайно низким. А вот общее время разложения «нанопилюли» значительно возрастает, что обеспечивает постоянный и равномерный поток лекарства в область опухоли. [1]
Такая эффективность и продолжительность разложения объясняется «скрытностью» ПЭГ. Фагоциты, одни из клеток иммунной системы, его почти не замечают. Несмотря на частичную «слепоту» иммунитета к наночастицам соединения, когда полиэтиленгликоль все же со временем разлагается, именно фагоциты и очищают организм от его частиц. Частицы выводятся естественным путем почти в неизменном состоянии. [2].
Один из препаратов, использующих «нанопилюли» из ПЭГ — Doxil. Полиэтиленгликоль в нем применяется для всоздания оболочек липосом — микроскопических «пузырьков» из жиров, внутри которых содержится жидкий раствор с необходимым препаратом. Молекулы определенного размера — в частности, липосомы — проникают и накапливаются в тканях опухолей гораздо больше, чем в остальных тканях организма. За счет этого эффекта и работают подобные методы пассивной направленной доставки лекарственных средств.
Препарат Doxil одобрен для лечения рака яичников, болезни Рустицкого-Калера (рак плазматических клеток костного мозга) и саркомы Капоши, которая часто поражает больных ВИЧ-инфекцией. Исследования показали, что ПЭГ-липосомы делают препарат менее кардиотоксичным по сравнению с другими формулами, хотя появляется другой неприятный побочный эффект — ладонно-подошвенный синдром. Вообще, липосомы из ПЭГ с молекулярной массой 2000 дальтонов уже стали «золотым стандартом» для доставки препаратов.
Консервант для органов, слабительное и противовирусные лекарства
Полиэтиленгликоль используют и в других медицинских целях. Так ПЭГ с высокой молекулярной массой защищают органы для трансплантации во время хранения и перевозки. Соединение нетоксично, нейтрально, растворяется в воде и структурно на неё похоже, поэтому, впитавшись в поверхность клеток, создает слои «структурированной воды». Они играют роль «иммунокамуфляжа», защищая клетки органа от отмирания. [3] В банках крови с помощью ПЭГ ищут антитела и антигены в крови пациента. Он усиливает агглютинацию — склеивание и выпадение в осадок клеток с антигенами.
Если говорить о применении в клинической практике, в большинстве одобренных препаратов с использованием ПЭГ он используется как инертный наполнитель или компонент для доставки препарата. Исследования показывают, что побочные эффекты ПЭГ обычно вызывает лишь при наличии аллергической реакции на это соединение у конкретного человека.
Почти в чистом виде полиэтиленгликоль (PEG-3350) используется в осмотическом слабительном MiraLAX. Внешне это белая пудра, которая легко растворяется в воде. Также почти в чистом виде с добавлением додецилового спирта ПЭГ используется в полидоканоле – препарате для лечения маленьких сосудистых звездочек диаметром до 3 мм. Под действием препарата, который вводят напрямую в расширенный капилляр, стенки сосуда начинают разрушаться. Со временем его заменяют другие ткани организма и видимая под кожей синяя «ниточка» пропадает.
Для лечения гепатита С в США, Евросоюзе и Китае одобрен ПЭГилированный интерферон alfa-2a (Pegasys). Также его использования разрешено для лечение гепатита B и некоторых T-клеточных лимфом.
Липидные оболочки для мРНК, кодирующих антигены SARS-Cov-2, тоже делают с использованием полиэтиленгликоля, то есть он используется в создании прививок от COVID-19. В вакцине Pfizer/BioNTec содержится ПЭГ, а в разработке компании Moderna — метоксиполиэтиленгликоль.
И многое, многое другое
Подведем итоги. ПЭГ используют в еде, косметике, мазях и фармакологии: от сурфактантов и дозирующих агентов до растворителей и наполнителей для лекарственных препаратов. Американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) считает безопасным для внутреннего потребления ПЭГ с молекулярной массой от 200 до 9500 а.е.м. Научные исследования подтверждают, что в косметических и фармакологических препаратах ПЭГ содержится в безопасных концентрациях.
В фармакологии и биомедицине полиэтиленгликоль чаще всего используется в качестве связующего компонента таблеток и их защитного покрытия, в смазках, мазях и жидких препаратах, которые вводятся подкожно, внутримышечно или внутривенно.
Общие характеристики, а также обилие уже известных и потенциальных модификаций делают его популярным ингредиентом, который к тому же можно подстроить под конкретные задачи. Именно поэтому в последние годы количество исследований ПЭГ значительно возросло — до тысячи статей в год. Ученые находят для полиэтиленгликолей всё новые способы применения. А вот достойной альтернативы ПЭГ пока что нет.
Источники
[1] Mundel R, Thakur T, Chatterjee M. Emerging uses of PLA-PEG copolymer in cancer drug delivery. 3 Biotech. 2022 Feb;12(2):41. doi: 10.1007/s13205-021-03105-y. Epub 2022 Jan 10. PMID: 35070631; PMCID: PMC8748584. https://link.springer.com/article/10.1007/s13205-021-03105-y
[2] Da Shi, Damian Beasock, Adam Fessler, Janos Szebeni, Julia Y. Ljubimova, Kirill A. Afonin, Marina A. Dobrovolskaia, To PEGylate or not to PEGylate: Immunological properties of nanomedicine’s most popular component, polyethylene glycol and its alternatives, Advanced Drug Delivery Reviews, Volume 180, 2022, 114079, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.114079
[3] Giraud, Sebastien et al. “The Optimal PEG for Kidney Preservation: A Preclinical Porcine Study.” International journal of molecular sciences vol. 19,2 454. 3 Feb. 2018, doi:10.3390/ijms19020454
